近日，学校药学院 中医药学院马航副教授、生命科学学院叶小利教授等以《嗜黏蛋白阿克曼氏菌来源的L-正亮氨酸调节FABP1依赖的脂肪酸转运》（Akkermansia muciniphila-derived L-norleucine modulates FABP1-dependent fatty acid transport）为题，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表研究论文，揭示肠道微生物调控脂肪酸吸收新机制。
全球肥胖率持续攀升，过量膳食脂肪摄入是主要诱因之一。肠道脂肪酸结合蛋白1（FABP1）在肝脏和肠道中高表达，负责脂肪酸的胞内转运与代谢分配，是重要的脂代谢调节因子。然而，肠道FABP1如何受肠道菌群调控，此前并不清楚。该研究发现，肠道共生菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）来源的代谢物L-正亮氨酸可直接竞争性抑制FABP1，减少膳食脂肪酸吸收，改善肥胖及相关代谢紊乱；此外，黄连中的黄连碱等成分能够通过增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度的方式减少FABP1依赖的脂肪酸吸收，为肥胖等代谢疾病的治疗提供了全新靶点与策略。
研究团队首先构建了肠道特异性FABP1敲除小鼠模型。高脂饮食喂养12周后，敲除小鼠体重增长、白色脂肪质量及脂肪细胞体积均显著低于对照，粪便脂肪酸排出增加，血清甘油三酯、游离脂肪酸及胰岛素抵抗指标均改善。在FABP1依赖的模型中，无菌小鼠或抗生素清除菌群的小鼠在相同饮食下体重增加更快、脂肪积累更严重。这表明肠道菌群负向调控FABP1依赖的脂肪酸吸收。通过宏基因组测序，作者发现A.muciniphila的丰度与FABP1抑制剂处理后的减重效果呈最强负相关，提示该菌是关键效应菌。
为找到菌群产生的活性分子，研究采用FABP1蛋白“钓饵”联合非靶向代谢组学，从小鼠粪便和A.muciniphila培养物中筛选到与FABP1结合的代谢物L-正亮氨酸。分子动力学模拟和点突变实验证实，L-正亮氨酸插入FABP1的脂肪酸结合口袋，与关键残基PHE50、THR102和SER100形成稳定相互作用。等温滴定量热（ITC）和圆二色谱进一步显示，L-正亮氨酸可竞争性置换花生四烯酸等长链脂肪酸，改变FABP1构象。
在动物水平，灌胃L-正亮氨酸可显著抑制花生四烯酸饮食诱导的体重增加、附睾脂肪沉积、肝脏损伤和胰岛素抵抗，同时降低血清游离脂肪酸并增加粪便脂肪酸排出。最后，研究以天然产物黄连碱为例，探索了天然产物通过A.muciniphila–L-正亮氨酸–FABP1信号轴调控脂代谢的可能性。黄连碱处理可恢复高脂饮食小鼠肠道中A.muciniphila和L-正亮氨酸的丰度，而在FABP1敲除或菌群清除小鼠中，黄连碱的减重效果显著降低。
西南大学为论文第一完成单位。已毕业博士李娟、马正才为论文共同第一作者，西南大学马航副教授、叶小利教授、李学刚教授及深圳技术大学唐黎为论文共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、重庆市中医药创新团队建设项目、巴渝岐黄学者支持项目、西南大学青年领军团队项目等资助。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2533286123
